THIS MONTH 肿瘤半月谈
作者：宸安生物? ? 时间:2019-01-16
科研新发现
JAMA展望：癌症免疫疗法迈入2.0时代
如何让肿瘤免疫疗法相关的抗癌药物治疗效果最大化，毒副作用最小化，并在更多癌症类型中得到应用？不少研究正在试图克服这些问题。近日，全球顶尖医学期刊《美国医学会杂志（JAMA）》对相关进展做了分析盘点。
通过生物标记物预测疗效
目前有近2000项关于检查点抑制剂单药或组合治疗的临床试验正在进行。为了增强疗效，很多试验药物组合都包含了CTLA-4抗体和PD-1/PD-L1抗体，但联合用药也意味着更多的不良事件风险。因此，我们需要可靠的生物标记物来预测疗效，筛选出那些适合用药的患者，包括肿瘤中CD8+ T细胞浸润、肿瘤突变负荷（TMB）等。
不过，没有生物标志物是完美的。用于检测PD-L1高表达的4种免疫组化测试已经获得FDA批准用于NSCLC等癌症适应症，但PD-L1表达并不能在所有情况下都准确预测患者对药物的反应。我们需要更多的生物标记物，从不同的角度来预测疗效。
肠道微生物检查
最近的一些研究表明，肠道微生物的多样性和组成是影响检查点抑制剂反应的另一个因素。
MD安德森癌症中心与其合作伙伴将进行1期临床试验来探索这两个因素。参与研究的转移性黑色素瘤患者将随机接受三种治疗之一：含有来自PD-1抗体应答者的粪便微生物群的口服药片；含有模仿这些成分的微生物混合物的口服药片；或安慰剂。
在另一项2期试验中，匹兹堡大学的研究人员正在研究，长期对PD-1抗体有应答的患者的粪便微生物群移植，能否改善PD-1抗体在对其耐药的黑色素瘤患者中的疗效。该研究的目的也是为了确定，哪种特定的微生物群可以调节患者对免疫检查点抑制剂药物的反应。
打破限制疗效的天花板
想要患者对检查点抑制剂有反应，就需要患者的T细胞处于肿瘤微环境中。而许多肿瘤能够逃避T细胞浸润。这是限制了检查点抑制剂疗效的一个天花板。
阻止T细胞进入肿瘤微环境的一个“障碍物”是转化生长因子β（TGF-β）。美国国家癌症研究所的科学家们正在测试一种名为M7824的双功能融合蛋白，它能够将PD-L1抗体与吸收TGF-β的“陷阱”结合起来。
另一种创新方法是利用CD40抗体疗法来激活免疫系统，并使肿瘤对检查点抑制剂敏感。宾夕法尼亚大学的研究表明，CD40就像一个开关，可以把“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而使它们对药物产生足够的免疫反应。
更早期，更安全地治疗
在癌症早期就使用免疫疗法也是人们正在探索的目标之一。在疾病早期，肿瘤对免疫系统的防御能力可能还不成熟，对药物的反应就可能更好。去年，Opdivo已被FDA批准用于完全手术切除后具有复发高风险的黑色素瘤患者的辅助治疗。
虽然关于检查点抑制剂还有诸多未知，但这些药物已经彻底改变了癌症治疗，更多科学研究正在更深入地探索、优化免疫疗法的治疗应用。正如Bluestone教授所说，“最重要的是，我们正处于免疫疗法开篇的最后几页，即将进入崭新的下一篇章。”
免疫系统中，CTLA-4和PD-1是作用于CD8+ T细胞的两个“刹车”
（DOI:?10.1001/jama.2018.18306）
用声音隔空取物！声镊技术有望带来医学革命
2018年的诺贝尔奖颁发给了光镊的发明者阿瑟?阿什金，光镊利用“激光之力”（光压，或称辐射压），能够操控极微小的物体，细菌、细胞，甚至是DNA……微小的物体可以在不受挤压的情况下“隔空”移动。光镊技术现在已经在生物学研究领域有了很广泛的应用。
但是，还不够。激光能穿透透明物质，一旦遇到非透明物质的阻隔，它就全无招架之力。因此，有科学家利用与光镊相似的原理，设计出了声镊。利用“声音的力量”，让小到微米，大到厘米的物质，接受声波的操纵。
最近，英国与西班牙的科学家在美国《国家科学院学报》（PNAS）上发文指出，他们已经成功研发出能够操纵微小物体的超声波悬浮装置，这一装置可以同时将多个物体向不同方向移动。这一装置包含彼此相对的两面扬声器阵列，每一面阵列由256个直径仅1厘米的扬声器组成，每一面阵列都与一台计算机相连，每个扬声器都可以被独立控制，它们发出4万赫兹频率的声波，可以形成错综复杂的声场。
通过控制这一个个扬声器，置于声场中的微小物体能够完成多项任务。在试验中，研究人员控制直径1毫米到3毫米的聚苯乙烯球，完成“跳舞”，甚至可以“穿针引线”等高难度任务。
“光镊是一种奇妙的技术，但总是有点危险，几乎要杀死被移动的细胞，利用声音我们可以产生相似的力量，但是能量更低。”研究者之一，英国布里斯托大学教授Bruce Drinkwater说。“有太多需要进行细胞操控的地方了，声学系统对它们来说是完美的。”
由于超声波可以在人体组织中传播，因此，研究人员认为，未来声镊将有能力将药物输送到指定器官，清除肾结石或者将可植入的医疗器械引导到身体中。
利用声镊技术可以分离血细胞和肿瘤细胞
（from Tony Jun Huang, PhD, Pennsylvania State University）
新研究，推翻癌症代谢教条理论！
癌症代谢基本学说认为癌细胞是糖酵解的，这意味着它们需要比正常细胞消耗更多的葡萄糖并产生更多乳酸。这种被称为有氧糖酵解或Warburg效应的代谢转变已在数千个实验中被观察到，并启发了旨在通过阻止癌细胞增加葡萄糖消耗来阻止肿瘤生长的治疗方法。到目前为止，这种治疗方法还没有在临床试验中被证明是成功的。
近日，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的科学家们发现，由毛囊干细胞引发的鳞状细胞癌（SCC）并不需要增加葡萄糖来促进自身的生长和发育，而这与长期以来关于癌症代谢的理论不符。这项发现可以更好地理解很多癌症的代谢需求，有助于开发出针对鳞状细胞皮肤癌和其他上皮癌症更有效的疗法。该研究已发表在1月9日的《Nature Communications》上。
研究团队研究了经基因改造以限制葡萄糖消耗的毛囊干细胞动物模型中SCC肿瘤的进展。具体来说，他们使一种叫做乳酸脱氢酶-A的基因失活，该基因是细胞将葡萄糖转化为乳酸最后一步的催化剂。使这个基因失活阻止了最后一步的发生，进而导致细胞显著减少葡萄糖的消耗。
这种变化对癌症的发生或进程没有影响。当面临葡萄糖不足以满足其增长需求时，该模型中的癌细胞仅改变其代谢，通过谷氨酰胺中获取能量。
共同通讯作者、生化分子和医学药理学助理教授Heather Christofk说：“这些发现表明，肿瘤代谢具有灵活性，它们会利用葡萄糖以外的营养来促进自身生长。理解癌症用于生长的所有营养素对于开发出能够成功靶向癌症代谢的药物至关重要。”
通过PET证实小鼠SCC肿瘤的高糖代谢速率和糖酵解特征
（Nature Communications?10.1 (2019): 91.）
把癌细胞变成脂肪细胞，抑制肿瘤转移
今天，《细胞》出版社旗下的《Cancer Cell》杂志发表了一篇极为吸引眼球的论文。来自瑞士的一支科研团队发现，一种抗癌药和一种糖尿病药物的组合，竟然能把乳腺癌细胞变成脂肪细胞，有效抑制癌症转移。
这项研究的关键，在于抓住了癌细胞“变身”的时间点。原来在癌症病情发展的过程中，存在一个叫做“上皮-间充质转化”（EMT）的阶段。这一阶段内，癌细胞具有类似于“干细胞”的特质，有潜力转化成多种细胞类型。利用EMT，这些癌细胞会从初始的肿瘤中脱离，向远处发生转移。
如果能通过药物调控癌细胞的信号通路，让他们变成无害的细胞，岂不是就能抑制癌细胞转移了吗？这群科学家们正是这么想的。而他们计划让癌细胞变成的，是许多爱美人士所排斥的脂肪细胞。
“这些处于EMT阶段的乳腺癌细胞不仅能分化成脂肪细胞，还彻底停止了增殖，”本研究的通讯作者Gerhard Christofori教授说道：“从我们的长期组织培养结果来看，那些由癌细胞转化而来的脂肪细胞不会再变回癌细胞。”
在组合疗法的作用下，绿色的癌细胞被转化成了红色的脂肪细胞
（DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.12.002）
迄今为止最大规模的TMB预测肿瘤免疫治疗效果研究
今日，一项针对数千名晚期癌症患者的重磅研究显示，具有大量DNA突变的肿瘤比突变较少的肿瘤更有可能对免疫疗法产生反应。基于肿瘤突变负荷（TMB）的检测方法能够帮助识别对免疫治疗产生应答反应的患者群体，但将该方法转化为可靠的临床检测可能存在很大的挑战。因此，如何开发出一种能够有效评估肿瘤突变水平的复杂检测，或将成为未来的关键。相关研究于当地时间1月14日发表在《自然·遗传学》杂志，论文题为“Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types”。
一种假设是，肿瘤与正常组织的遗传差异越大，免疫系统识别和消除肿瘤的可能性就越大。“人们认为TMB对于预测所有癌症对免疫治疗的反应非常重要，但到目前为止，我们所拥有的只是来自小型研究和临床试验的数据，主要是肺癌和黑色素瘤。”论文通讯作者、纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）外科肿瘤学家Luc Morris表示，“TMB是否与免疫治疗受益的可能性相关？所有癌症都是如此吗？我们想知道TMB是否具有广泛的适用性。”
Chris?Shibutani表示，尽管存在这些问题，但一些制药公司已开始在其免疫疗法的临床试验中纳入评估肿瘤突变数量的检测。然而，结果喜忧参半。例如，百时美施贵宝公司对这种方法进行了测试并发现，在利对TMB水平划分患者进行治疗后，并没有发现生存优势。但Chris?Shibutani强调，这可能是由许多因素造成的，例如公司进行判定时的临界值。
非同义突变负荷对ICI治疗后总体存活率的影响
（DOI:?https://doi.org/10.1038/s41588-018-0312-8）
新产品与技术
NovaSeq全新芯片、iSeq测序仪升级！
在第37届J.P.摩根健康产业大会上，Illumina表示，公司计划在2019年第一季度为NovaSeq仪器推出一种新芯片，并对iSeq测序仪进行升级。与往年不同的是，Illumina并没有本次大会推出或预告新的测序仪。
Illumina总裁兼首席执行官Francis deSouza介绍，Illumina在2019年计划推出的NovaSeq SP芯片将具有“最快的运行时间，最低的运行成本，最长的读长”的特点。2019年第一季度，Illumina也计划为其iSeq台式系统推出升级版耗材，将实现250个碱基的配对末端读取，并使产出增加1.7倍，每千兆碱基价格降低20％。
近年来，通过寻求测序仪器的监管批准以及开发临床分析，Illumina越来越多地进入临床领域。2018年8月，中国国家药品监督管理局批准MiSeqDx用于临床诊断。目前，Illumina正在与中国合作伙伴努力，使MiniSeq也获得监管许可。该公司已经与金域医学在肿瘤方面实现合作，并与其他公司在遗传病领域展开合作。
会上，deSouza还报告了Illumina 2018年的财政收入状况。2018年Illumina全年收入达33亿美元，同比增长21%，主要由测序业务的增长驱动。他预计，2019年公司收入将增长13%~14%，达到37.6亿~38亿美元。
10x Genomics 今年将推出空间基因组学新产品
在第37届J.P.摩根健康产业大会报告中，10x Genomics首席执行官Serge Saxonov表示，公司2018年营收较2017年增加了一倍以上。该公司2018年总营收共计1.46亿美元，高于2017年的7100万美元。目前，该公司已在全球共投放安装了1000余台仪器，较2017年底的500台增加近一倍，拥有超过4000名活跃用户。
Serge Saxonov还表示，10x Genomics计划在2019年推出一款新产品，将单细胞基因表达分析与空间信息相结合。该产品将利用Spatial Transcriptomics公司开发的空间基因组学技术。Spatial Transcriptomics是一家瑞典初创公司，于上月被10x Genomics收购。Spatial Transcriptomics将组织学和基因表达分析相结合，并开发了可视化基因表达和形态学数据的软件。该公司的技术平台结合显微成像技术和RNA测序技术，能够从一片完整的冰冻组织切片中获取切片不同位置细胞中的转录组数据。Serge Saxonov表示，10x Genomics正在研发一种产品，将这种技术与该公司单细胞技术相结合，并将于2019年推出。
Myriad Genetics?新产品引领公司增长，深化产前市场布局
Mark Capone指出，该公司还计划本周向联邦医疗保险及私人支付方提交一份档案用于产品报销。他表示，总的来说该公司的新产品一直在推动销量增长。在2013财年，只有不到1%的检测量来自新产品，但在2018财年，76%的检测量来自于新产品。实际上，这一增长在很大程度上是由去年7月完成的对Counsyl公司的收购所推动。去年5月，Myriad Genetics宣布以3.75亿美元现金和普通股收购Counsyl，以扩大该公司携带者筛查和NIPT业务。通过Counsyl的携带者筛查和NIPT产品，Myriad Genetics得以进入生殖健康市场。
除了Counsyl的检测产品外，Myriad Genetics的收购还获得了另一项重要产品，那就是Counsyl开发的应用程序。该程序本质上是为妇产科量身定制的一站式产前检测，从病人进入办公室到检测结果的全过程都是自动化的。Myriad Genetics正计划将该程序应用到公司的整个检测产品组合中。
政策与共识
中国/NMPA会否在2019年加入PIC/S
将与非成员主管当局建立 (或保持) 密切联系, 这些机构表示有兴趣加入PIC/S, 特别是中国/NMPA和印度。
此外，还包括部分指南的修订计划：
PIC/S将与EMA密切合作以修订PIC/S GMP指南。包括第一章《制药质量体系》、第四章和附录11《文件和计算机化系统》、附录1《无菌药品生产》、附录2《人用生物药物成分和产品》、附录4&5《兽用药物产品和生物制品》、附录21《药物产品进口》。
其中，附录1《无菌药品生产》、附录2《人用生物药物成分和产品》还将与WHO合作修订。
PIC/S将加强与中国/NMPA的合作。
行业新闻
百时美施贵宝宣布740亿美元收购新基
新基的股东可以凭持有的每1股新基股票获得1股百时美施贵宝的股票以及50美元现金。新基原股东持有每1股新基股票未来还能获得9美元现金的期待价值权（CVR）。两家公司合并以后，BMS原股东将持有新公司69%的股权，新基原股东将持有新公司31%的股权。
通过收购新基，BMS可获得新基在肿瘤、免疫、炎症领域的多个具有重磅炸弹潜力的管线资产，包括TYK2、ozanimod、?luspatercept, liso-cel (JCAR017), bb2121 、fedratinib等。
近年来，很多大型生物制药公司由于过于依赖重磅产品的销售额，受困于专利悬崖危机，它们的股票在2018年惨遭损失，但这为收购他们提供了很好的议价条件，同时，为了谋求自救，他们也更有意愿并购优质标的，以获得新的利润增长点。
此次施贵宝和新基的收购案只是个开始，医药行业的并购大潮已拉开帷幕。
2018年全球制药企业50强排名中，施贵宝和新基分别位列第14名、21名，合并后有望挤占葛兰素史克第7名的位置（数据来源：Pharmaceutical Executive）
天境生物TJ301获国家“十三五”重大专项
溃疡性结肠炎（UC）在我国发病率呈明显上升趋势，其致残率严重影响着患者生存质量。传统药物无法治愈该疾病，导致中重度UC反复发作。TJ301是选择性IL-6反式信号传导抑制剂。其通过新型信号传导机制，不与单独的IL-6或IL-6R相互作用，预期与现有作用于IL-6通路的生物制剂同样有效，但更安全，更适合于长期使用，是用于治疗溃疡性结肠炎的抗炎生物制剂。
